«Фосфатная метка» оказалась важной для регуляции белка, мутация которого вызывает лейкоз

Ученые показали, что ядрышковый белок нуклеофозмин (NPM1), нарушения в котором могут вызвать развитие лейкемии и других видов рака, взаимодействует со своим регуляторным белком только при фосфорилировании нуклеофозмина 

«Фосфатная метка» оказалась важной для регуляции белка, мутация которого вызывает лейкоз

Ученые из ФИЦ Биотехнологии РАН показали, что ядрышковый белок нуклеофозмин (NPM1), нарушения в котором могут вызвать развитие лейкемии и других видов рака, взаимодействует со своим регуляторным белком только при фосфорилировании нуклеофозмина (включении в его состав «фосфатной метки»). Она присоединяется к NPM1 благодаря специальному ферменту и кардинально меняет силу связывания этого белка с его партнером-регулятором. Получение пространственной структуры комплекса 14-3-3 с ключевым фрагментом нуклеофозмина, содержащим «фосфатную метку», открывает возможности для дальнейшей разработки новых препаратов от некоторых видов рака. Результаты исследования, поддержанного грантом Российского научного фонда и Министерством науки и высшего образования Российской Федерации, опубликованы в журнале Biochemical and Biophysical Research Communications. Исследование проводилось при поддержке национального проекта «Наука и университеты».

Белки — это биологические полимеры, выполняющие разнообразные функции в нашем организме. Например, нуклеофозмин (NPM1) регулирует жизненный цикл клеток, участвует в синтезе других белков, а также влияет на выживание и развитие нейронов человека. При этом мутации нуклеофозмина могут приводить к острым миелоидным лейкемиям (рак крови), и ученые рассматривают его в качестве важного опухолевого маркера и потенциальной мишени для создания лекарственных препаратов.

Работа NPM1, его укладка и расположение в клетке контролируются с помощью различных четко скоординированных механизмов, одним из которых является взаимодействие со специальными регуляторными белками из семейства 14-3-3. Для того чтобы повлиять на работу NPM1, белки 14-3-3 взаимодействуют с ним в области, которая может содержать «фосфатную метку». Более ранние исследования показали, что она необходима для взаимодействия с 14-3-3, однако структура комплекса между двумя этими белками оставалась неизвестной.

Ученые из Федерального исследовательского центра «Фундаментальные основы биотехнологии» РАН (Москва) с коллегами из Университета штата Орегон (США) исследовали молекулярный комплекс, который образуется при взаимодействии NPM1 с белком 14-3-3. Авторы клонировали гены этих двух человеческих белков в клетки кишечной палочки. Бактерии наработали нужные молекулы, и далее авторы выделили интересующие белки и определили структуру их комплекса. Для этого NPM1 был соединен с белком 14-3-3 с помощью искусственной гибкой перемычки, что позволило сблизить те участки белков, которые должны взаимодействовать.

Полученная с помощью кристаллографии структура комплекса белка 14-3-3 с функционально значимым фрагментом нуклеофозмина подтверждает перспективность и универсальность разработанного авторами ранее подхода, основанного на создании гибридных комплексов 14-3-3-партнер, для исследования различных комплексов с участием белков 14-3-3.

 

Информация и фото предоставлены пресс-службой ФИЦ Биотехнологии РАН