Новая нейросеть поможет точнее редактировать ДНК

Российские биоинформатики предложили новую архитектуру нейронной сети, которая способна предсказать, насколько точно выбрана «нацеливающая» на редактируемый ген РНК. Этот подход позволит эффективнее изменять ДНК при помощи популярной методики CRISPR/CAS, а значит, поможет при создании новых подходов к получению генетически модифицированных организмов и разработке способов терапии тяжелых наследственных заболеваний. Результаты работы, выполненной при поддержке гранта Российского научного фонда (РНФ), опубликованы в журнале Nucleic Acids Research.

Редактирование генома — очень популярный подход в самых разных областях экспериментальной биологии, а также в агро- и биотехнологиях. Чаще всего используют метод CRISPR/Cas.

CRISPR/Cas — один из множества способов защиты бактерий от вирусов. При заражении ДНК патогена оказывается внутри клетки, но, поскольку его последовательности отличаются от последовательностей микроорганизма, Cas-белки распознают этот наследственный материал как чужеродный и разрезают его. Чтобы в дальнейшем бактерия могла быстрее среагировать на вирус, фрагменты ДНК патогена сохраняются в клетке — почти как база вирусных сигнатур в компьютерном антивирусе. Далее они передаются из поколения в поколение и используются Cas-белками для защиты от новых вторжений.

В 2011–2013 годах ученые из разных лабораторий мира (Д. Даудна, Э. Шарпентье, Ф. Джанг в США и В. Шикснис в Литве) независимо друг от друга смогли адаптировать систему CRISPR/Cas к изменению произвольных последовательностей ДНК в клетках человека и животных, сделав редактирование генома значительно проще и эффективнее. Ключевые элементы технологии — гидовая, или наводящая, РНК и белок Cas9, который разрезает ДНК в месте, соответствующем ее последовательности. Затем клетка «залечит» разрез, но изменения уже будут внесены. Однако наводящая РНК не всегда попадает в нужное место и может неверно направить «генетические ножницы» Cas9. Важно превратить технологию CRISPR/Cas в современный высокоточный инструмент, что особенно критично в случае медицинских вмешательств.

Ученые из Сколтеха (Москва) под руководством Константина Северинова применили глубокое обучение, гауссовские процессы и другие методы, чтобы решить проблему более точного выбора оптимальных наводящих РНК. Результатом стал набор нейросетей, которые представляют собой математические модели, реализованные в виде последовательных умножений матриц — больших наборов чисел со сложной внутренней структурой. Нейросеть способна к обучению благодаря наличию «памяти», определенным образом изменяемой каждый раз, когда система считает в режиме тренировки. Модели были обучены на разных наборах данных, содержащих десятки тысяч экспериментально подтвержденных гидовых РНК, с высокой точностью сработавших на клетках человека и других животных.

Алгоритм, предложенный учеными из Сколтеха, оценивает вероятности разрезания ДНК-мишеней в правильном месте для заданных гидовых РНК. На это можно ориентироваться при выборе инструмента редактирования в любой технологии, основанной на CRISPR/Cas. Ученые уже предложили заранее рассчитанный их нейросетью набор гидовых последовательностей РНК, позволяющих точно изменять гены 22-й хромосомы человека. Это стало возможным благодаря точности предсказания частоты разрезания и добавлению оценки погрешности, которую не предоставлял ни один ранее разработанный для решения такой задачи метод. 

«Результаты нашей работы могут быть применимы в любом приложении технологий, которые основаны на CRISPR/Cas, будь то терапия генетических заболеваний, агротехнологии или эксперименты в фундаментальных научных исследованиях», — рассказывает аспирант Сколтеха Богдан Кириллов, один из создателей нового метода и первый автор статьи.

В целом разработанный российскими учеными метод упрощает проблему подбора правильного инструмента для высокоточного редактирования ДНК, а значит, экономит время и ресурсы. Редактирование ДНК в перспективе может помочь в разработке терапий некоторых наследственных болезней.

Информация предоставлена пресс-службой Российского научного фонда

Источник фото: ru.123rf.com